청둥오리의 재미있는 생화학-2

청둥오리의 생화학 이야기

안녕하세요! 오늘은 GPCR를 통한 생체 신호 전달 과정에 대해서 알아보도록 하겠습니다.

GPCR의 기본 특징

GPCR의 첫번째 특징은 세포막에 존재한다는 것입니다. GPCR은 세포막을 7번 관통하는데요, 이런 수용체를 다른 말로 칠중나선 구조의 수용체라고 합니다.

두 번째 특징은 G-단백질을 가지고 있다는 것입니다. G-단백질의 GTP 결합유무에 따라서 신호 전달 여부가 결정됩니다.

마지막 특징은 GPCR의 G-단백질에 의해 조절되는 이온 채널이 세포막에 존재한다는 것입니다. 이 이온 채널을 통해 신호 전달에 사용되는 리간드 농도와 세포막 전위를 조절합니다.

β-아드레날린성 수용체의 신호 전달 과정

우리 유전자 대략 800개의 GPCR에 대한 정보를 담고 있다고 합니다. 생체 신호에 많은 부분을 차지하고 있는 만큼, 많은 의약품들의 타겟이기도 합니다. 이렇게 많은 GPCR들이 존재하는 만큼, 대략 100개 정도의 GPCR은 아직 어떠한 리간드와 반응하는지 모른다고 합니다. 가장 잘 알려진 GPCR은 바로 β-아드레날린성 수용체입니다. 우선 에피네프린은 여러분이 잘 알고 있을 다른 이름을 가지고 있습니다. 바로 아드레날린입니다. 에피네프린은 개체가 위급한 상황에 빠졌을 때 주로 분비가 되며, 개체가 도망치거나 싸울 수 있게 저장되어 있던 에너지를 분해하는 신호를 유발합니다. β-아드레날린성 수용체는 에피네프린과 결합하여 생체 신호를 전달하는데, 이 수용체에 대해 조금 더 자세히 알아보도록 해요.

β-아드레날린성 수용체는 다음과 같은 과정을 거쳐 신호를 전달합니다.

1.  먼저 세포 밖에 있던 에피네프린이 수용체에 결합하게 되면, G-단백질이 GDP 대신에 GTP와 결합합니다. GTP는 α, β, γ로 이루어진 G-단백질의 소단위체 중에서 α와 결합합니다.
2. 결합 후, 단백질은 α소단위체와 β, γ소단위체로 분리되어, 그 중에 α 소단위체가 포함된 Gsα는 세포내를 이동하여 세포막에 있는 아데닐산 고리화 효소(Adenylyl Cyclase)와 결합하여 이를 활성화합니다.
3. 아데닐산 고리화 효소는 cAMP의 생성을 촉매하고, cAMP는 cAMP 의존 키나제인 PKA를 활성화합니다.
4. PKA는 특정 단백질들의 세린과 트레오닌을 인산화합니다. 특정 단백질에는 글리코젠 인산화 b 키나제(glycogen phosphorylase b kinase)도 있는데, 이는 간과 근육에 있는 글리코젠의 분해를 촉진합니다.

많이 단순화되었지만, 위의 과정을 거쳐, 우리 몸은 위급한 상황에서 글리코젠을 분해하여 에너지를 얻을 수 있는 것입니다.

<그림1> GPCR,&nbsp;Nelson; Cox. Lehninger Principles of Biochemistry. 7th edition. W.H. Freeman.USA.2017.

 β-아드레날린성 수용체의 신호 종말

그러면 이 신호는 어떻게 종말이 될까요? 우선 첫 번째로는 혈액 속 에피네프린의 농도가 떨어지는 것입니다. 에피네프린이 K_d​값 밑으로 떨어지면 에피네프린은 수용체와 분리가 되어 더 이상 G-단백질을 활성화할 수 없습니다. 두 번째 방법으로는 효소인 GTPase를 활성화하는 것입니다. GTPase는 G_sα​에 있는 GTP를 가수분해 하여 GDP로 만들어줍니다. GTP가 결합되어 있지 않으면, G_sα​는 다시 β, γ 이합체(dimer)와 결합한 비활성 상태가 됩니다. 마지막으로는 2차 전달자들을 제거하는 겁니다. 2차 전달자는 앞선 시간에서 말했듯이 세포 내에서 신호를 전달하는 분자들입니다. 이 경우 에피네프린은 1차 전달자, cAMP와 같은 세포 내의 분자는 2차 전달자입니다. cAMP를 가수분해하여 5’-AMP로 만들어주는 cyclic nucleotide phosphodiesterase의 작용이 활발해지면 신호 전달을 종말할 수 있습니다.

β-아드레날린성 수용체 신호 둔감화

이제 신호가 어떻게 둔감화(Desensitization) 되는지 살펴보도록 합시다. 이 과정은 신호를 멈추는 것이 아닌, 신호가 전달되는 과정에서 신호의 세기를 줄여주는 과정입니다. 이는 주로 키나제가 GPCR의 G-단백질과 상호작용하는 도메인을 인산화하여 나타납니다. PKA가 활성화되면, PKA는 키나제인 βARK를 활성화하고, 이 키나제는 수용체가 있는 세포막으로 이동하게 됩니다. βARK는 수용체를 인산화하고, 인산화에 의해서 βarr이라는 단백질이 결합할 수 있는 자리가 만들어집니다. βarr이 수용체에 결합하면, 수용체는 더 이상 G-단백질과 상호작용을 할 수 없게 되고, 더 이상의 신호 전달을 막게 됩니다. 또한, βarr가 결합된 수용체는 세포질로 안으로 들어가게 되는 세포 내 이입이 일어나고, 세포 내부에서 비인산화되어 다시 세포막으로 돌아와 에피네프린과 결합할 수 있게 되는 초기의 상태로 돌아옵니다.

<그림2> 신호 전달의 둔감화 과정,&nbsp;Nelson; Cox. Lehninger Principles of Biochemistry. 7th edition. W.H. Freeman.USA.2017.

용어정리

K_d: 분해계수로, 독립된 리간드와 효소와 결합된 리간드 간의 평형상수이다. 일반적으로 리간드와 효소와의 결합이 강할수록 값이 작아진다.

인산 다이에스터 결합: 인산의 하이드록시기(-OH) 두개가 다른 분자의 하이드록시기와 결합하여 두 개의 에스터 결합을 형성한 것을 인산 다이에스터 결합이라고 한다.

Phosphodiesterase: 인산 다이에스터 결합을 끊는 효소이다.

오늘은 GPCR 한 종류인 β -아드레날린성 수용체에 대해서 알아보았습니다. 다음 시간에는 에피네프린 이외의 1차 전달자, 그리고 다른 2차 전달자에 대해 살펴보도록 해요~~

 

참고문헌

Nelson; Cox. Lehninger Principles of Biochemistry. 7th edition. W.H. Freeman.USA.2017. 440-449.